细菌性脑膜炎（bacterial meningitis），又称化脓脑膜炎（化脑），是由各种化脓性细菌感染所引起的、以脑膜炎症为主的中枢神经系统感染性疾病。临床以发热、头痛、呕吐、烦躁、抽搐、脑膜刺激征及脑脊液化脓性改变为特征。 【病原与流行病学】细菌性脑膜炎是危及生命的急症。新生儿期发病率最高，为62/10万～130/10万活产儿，其次为3～8个月的婴幼儿,90%以上发生在5岁以下。在治疗病例中，新生儿死亡率为20%～40%,儿童死亡率为5%～10%。在经过积极治疗的病例中,仍有25%-50%的患儿留有不同程度的功能损害或后遗症。 常见病原菌随年龄而异，新生儿期主要有肠道杆菌（如大肠杆菌、克雷伯杆菌）、B族溶血性链球菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌和单核细胞增多性李斯特菌；婴幼儿期为肺炎链球菌、B型嗜血流感杆菌和奈瑟脑膜炎双球菌，年长儿为肺炎链球菌和奈瑟脑膜炎双球菌。肾病综合征、耳蜗植入或脑脊液漏是肺炎链球菌感染的危险因素。机体免疫功能低下或血脑屏障功能受损更易发生感染，免疫缺陷患儿以嗜血流感杆菌为主要病原；另外，颅底骨折、颅脑手术、脑室引流、皮肤窦道、脑脊膜膨出易引起感染。 冬春季好发，B型嗜血流感杆菌多见于春秋两季，新生儿患病常缺乏明显季节特点。 【发病机制与病理改变】机体局部感染灶的细菌可通过血源、脉络丛、皮质脓肿破裂、邻近组织感染等途径侵及软脑膜。脑膜炎的发生与细菌的毒力，菌血症持续的时间以及机体的免疫状态有关．致病菌引起脑膜炎通常需要四个环节：①上呼吸道或皮肤等处的化脓性感染。②致病菌由局部感染灶进入血流，产生菌血症或脓毒血症；肺炎链球菌、B型嗜血流感杆菌、奈瑟脑膜炎双球菌分泌蛋白酶，中和分泌型IgA，损伤黏膜纤毛。肺炎链球菌、B型嗜血流感杆菌通过侵袭鼻咽部黏膜上皮或直接侵入柱状上皮间的紧密连接而人血。③致病菌通过血脑屏障到达脑膜；细菌可通过破坏蛛网膜及脑血管内皮细胞间紧密连接，破坏血脑屏障功能；基质金属蛋白酶、一氧化氮、活性氧等参与了血脑屏障破坏。④致病菌大量繁殖，引起蛛网膜和软脑膜为主的脑膜炎症。 炎症反应促使机体细胞因子释放增多，包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor．TNF)、白细胞介素-1 (interleukin-1 ,IL-1 )、白细胞介素-6、8、10、转化生长因子 (trans forming growth factor ，TCF-p)、血小板活化网子(platelet-activating factor，PAF)等,造成中性粒细胞浸润、血脑屏障通透性增加、脑血流自身调节障碍、血栓形成等病理改变。 脑膜炎时，蛛网膜下腔增宽，蛛网胰、软脑膜受累明显,脑组织有不同程度的炎性渗出，内有大量中性粒细胞、纤维蛋白、单棱细胞及淋巴细胞，病变严重时可累及血管，引起血管周围及血管内膜中性粒细胞浸润，血管发生痉挛、炎症、闭塞或坏死，出现脑出血或脑梗死。感染进一步扩大，可累及脑室系统和脑实质，形成脑室管膜炎、脑膜脑炎，炎性渗出物可造成马氏孔、路氏孔或大脑导水管阻塞，引起阻塞性脑积水，蛛网膜颗粒因炎症阻塞或粘连而影响脑脊液回吸收，可形成交通性脑积水。炎症损伤可引起脑水肿、颅内压增高，血管炎性渗出、血管闭塞，可进一步引起脑神经受损，如视神经、听神经、面神经、动眼神经等，出现失明、耳聋、面瘫等。部分病例可有抗利尿激素异常分泌，或并发脑脓肿、硬膜下积液，严重时发生脑疝。 由于血管通透性增加，脑脊液蛋白增加，而葡萄糖转运障碍和利用增加，使脑脊液中的糖含量降低。 【临床表现】 1．前驱症状 多数患儿急性起病，发病前有上呼吸道感染、胃肠道感染或皮肤感染等前驱感染。奈瑟脑膜炎双球菌感染所致的流行性脑膜炎起病急骤，迅速出现皮肤瘀点、瘀斑、休克、弥漫性血管内凝血及多脏器功能衰竭。 2.中毒症状 为全身感染或菌血症期所出现的非神经系统症状。可表现高热、精神萎靡、易激惹、疲乏、皮肤瘀点、瘀斑等症状，年龄越小，临床症状和体征越缺乏特异性，往往仅表现拒食、嗜睡、面色苍灰、烦躁哭闹或目光呆滞等。 3．中枢神经系统症状 (l)脑膜刺激征：表现为颈项强直、Kernig征及Brudzinski，但婴儿不明显。 (2)颅内压增高：典型表现为剧烈头痛、喷射性呕吐、前囟膨隆等，可伴有血压增高、心动过缓、过度换气呼吸暂停。重症患儿可出现去皮质或去大脑强直、谵妄、昏迷或脑疝。如出现视乳头水肿，则提示颅内压增高时间长，需考虑脑脓肿、硬膜下积液、静脉窦阻塞。 (3)局灶体征：一般由血管闭塞引起。可有偏瘫、感觉异常，可有脑神经受损表现。 (4)惊厥：20%～30%可伴发惊厥，以B型嗜血流感杆菌和肺炎链球菌多见。可因脑实质炎症、梗死或电解质紊乱引起。 【并发症】 1．硬膜下积液 多发生于2岁以下的婴幼儿，以嗜血流感杆菌最为常见，其次为肺炎链球菌及脑膜炎双球菌感染。因血浆成分外渗至硬膜下腔或硬膜下桥静脉炎性栓塞所致。若经有效治疗3～5天后体温不降或降而复升、病程中出现进行性前囟饱满或颅缝分离、头围增大及呕吐等颅内压增高表现、出现意识障碍或局灶性体征或惊厥发作时应考虑该诊断；临床可行颅透光检查，或行头颅MRI检查，当硬膜下穿刺液>2ml，蛋白质>0.4g/L可以确诊。 2.脑室管膜炎 多见于新生儿或婴幼儿革兰阴性杆菌脑膜炎，当发热持续不退、反复惊厥发作、出现呼吸衰竭或临床疗效不满意、脑脊液持续异常时应考虑诊断，体格检查可见前囟饱满，脑室穿刺呈炎性改变，白细胞≥50×106/L，糖<0.3g/ L，蛋白质>0.4g/L，头颅CT示脑室扩大，细菌学阳性即可诊断。 3.脑积水 常见于治疗延误或治疗不当时，新生儿、小婴儿常见，可引起阻塞性或交通性脑积水。 4．抗利尿激素异常分泌综合征 20%表现低钠血症、血浆渗透压下降，脑水肿进一步加重，出现惊厥发作、意识障碍或昏迷。 5．其他 还可出现失明、耳聋、继发性癫痫、瘫痪或智能低下。下丘脑和垂体病变可继发中枢性尿崩症。 【实验室检查】 1.外周血象 白细胞总数明显增多，可达20×109 ～40×l09 /L，分类以中性粒细胞为主，可伴有核左移。重症患儿特别是新生儿可出现白细胞总数减少。 2.脑脊液检查 外观混浊或脓样，压力增高，白细胞升高达500×l06/L～1000×l06 /L 以上，以中性粒细胞为主，蛋白质明显增高，（常>1g／L）,糖降低(＜1.1mmol/L)。 3．特异性细菌病原检测 血培养,脑脊液（皮肤瘀点）涂片染色找细菌及脑脊液培养，脑脊液沉渣涂片找细菌为早期明确致病菌的重要方法。当细菌数量>105CFU时，阳性率可达95%。脑脊液培养为确定致病菌最可靠的方法。在提高培养阳性率方面应注意：尽可能在抗生素使用之前采集脑脊液标本；留取的脑脊液标本应尽快送检；同时进行脑脊液需氧菌和厌氧菌的培养。 可利用免疫学方法检测脑脊液中的细菌抗原，快速确定致病菌。对流免疫电泳法可用于脑膜炎双球菌快速诊断，也可诊断嗜血流感杆菌和肺炎链球菌等，乳胶凝集试验用于嗜血流感杆菌、奈瑟脑膜炎双球菌及B族溶血性链球菌；免疫荧光试验用于多种致病菌的检测，有很高的敏感度和特异度。 4．其他 (l)血培养：早期在使用抗生素之前可能获得阳性结果。新生儿化脓性脑膜炎时阳性率较高。 (2)局部病灶分泌物培养：如咽拭子培养、皮肤疱疹液、新生儿脐炎分泌物等分离出致病菌对化脓性脑膜炎的病原学诊断有重要参考价值。 (3)皮肤瘀点、瘀斑涂片染色：是检测奈瑟脑膜炎双球菌脑膜炎感染的重要方法，阳性率在90%以上。 (4)脑脊液酶学检测：可检测脑脊液内的乳酸脱氢酶、乳酸、C反应蛋白、TNF等。 【诊断与鉴别诊断】细菌性脑膜炎的早期诊断与及时处理，直接关系到患儿的预后，因此，对发热患儿，有呼吸道或其他感染的病史或颅脑创伤、近期颅脑手术的病史，临床表现发热伴有头痛、呕吐、意识障碍、抽搐等，体格检查有脑膜刺激征阳性，前囟饱满等。一旦出现中毒症状或神经系统异常症状和体征，均应尽快行腰椎穿刺取脑脊液检查，以明确诊断。若脑脊液改变不典型，脑脊液涂片和细菌培养阴性，也必须结合病史、症状体征及治疗过程综台分析。对于有颅内压增高明显、病情危重等情况时，腰椎穿刺应特别慎重，为避免脑疝的发生，在颅内压增高时，应先静脉注射20%甘露醇．待颅内压降低后再行腰椎穿刺。 引起脑膜炎的病原很多，细菌、病毒、真菌等，在临床表现上亦有相似之处，其鉴别主要通过脑脊液检测，并结合病原学检测，明确诊断。 脑脊液沉渣涂片找细菌为早期明确致病菌的重要方法。当细菌数量>105CFU时，阳性率可达95%。 1.病毒性脑炎 起病较急，散发，初始常有呼吸道、消化道感染，脑脊液白细胞数为（数个～数百个）×1O6/L，早期以多核细胞为主，以后以淋巴细胞为主，蛋白轻度增高，糖、氯化物正常。病毒培养或检测可阳性。 2．结核性脑膜炎 起病多较缓慢，有结核接触史，结核中毒症状，结核菌素试验可阳性，多有原发结核感染灶。脑脊液外观呈毛玻璃样，白细胞数为数百个×106/L，淋巴细胞为主，蛋白增高，糖、氯化物明显降低。脑脊液薄膜涂片抗酸染色检测结核杆菌或通过PCR技术、结核菌培养等可明确诊断。 3.真菌性脑膜炎 亚急性起病，临床症状无特异性，头痛明显，有脑膜刺激征和进行性颅内压增高的表现，脑脊液检查及培养、真菌检测等可以鉴别。采用墨汁染色可检测隐球菌。 4.脑脓肿 多伴有中耳炎、败血症、发绀型先天性心脏病和脑外伤等病史。起病较慢，有时有局限性神经系统体征，脑脊液压力常增高，细胞数正常或稍增加，蛋白略高，当破溃至蛛网膜下隙或脑室内，可引起典型化脓性脑炎。 【治疗】 1、抗生素治疗 (1)治疗原则：应尽早、足量静脉选用敏感、易透过血脑屏障的抗生素，疗程要够，以期迅速消灭脑脊液中病原菌。同时应注意抗生素的毒副作用。 常规剂量能透过血脑屏障在脑脊液达到有效治疗浓度的抗菌药物有：氯霉素、磺胺类、异烟肼、利福平、甲硝唑等。需大剂量用药或在脑膜炎时，在脑脊液可达有效治疗浓度的抗菌药物有：青霉素类和第二、三代头孢菌素等。在较大剂量用药或脑膜炎时,脑脊液有可能达到一定治疗浓度的药物有：四环素、万古霉素、红霉素、乙胺丁醇等。在脑脊液中不能达到有效浓度的药物有：氢基糖苷类、多黏菌素类。 (2)临床常用的抗生素：在病原菌未明确之前，先予以经验治疗：首选头孢曲松1OOmg/（kg/d）每日1次，静滴，或头孢噻肟200mg(kg/d),分次静滴；也可选用氨苄西林300mg（Kg.d）或氯霉素60-1OOmg/(kg.d)，分次静滴。病原明确后应根据药敏结果选择抗生素。 (3)各种病原菌脑膜炎的抗生素应用： 1)肺炎球菌脑膜炎：首选青霉素．每日40万～80万U/kg，静脉滴注，疗程不少于2周。亦可用氨苄西林，每日200m/Kg，分4～6次静脉注射。对青霉素过敏或耐药者改用其他抗生素，如氯霉素、万古霉素、红霉素、头孢噻肟等。 2)流感嗜血杆菌脑膜炎：①氨苄西林，每日200mg /kg,分次静脉注射或静脉滴注。②氯霉素，首次剂量为每日50mg／kg，以后每日100Omg/kg，分3～4次静脉给药，疗程为14～21天。氨苄西林与氯霉素比较，效果大致相仿，但氨苄西林耐药菌株1O%～20%，其起效较慢，且易复发。因此在一般情况下，应以氯霉素为首选，或两者合用，或先以两药合用，视药敏结果再选用其一。 3)革兰阴性杆菌脑膜炎：引起细菌性脑膜炎的革兰阴性菌主要有大肠杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、沙门菌等。选用易透过血-脑屏障的抗生素，如氯霉素或第三代头孢菌素治疗。 4)革兰阳性球菌脑膜炎：葡萄球菌脑膜炎多见于新生儿、败血症或脑部手术后，对多种抗生素耐药，对半合成青霉素虽较敏感，但不易透过血-脑屏障。首选苯唑西林,剂量每日200mg/kg,同时可应用大剂量青霉素，对青霉素过敏者可用万古霉素，每日4Omg/kg，分2次溶于生理盐水1Oml中缓慢静脉滴注，溶液必须新鲜配制，本品容易引起血栓性静脉炎，故静脉注射速度宜慢，并应更换注射部位。 5)链球菌脑膜炎：草绿色链球菌和肠球菌可在引起感染性心内膜炎的过程中并发脑膜炎，草绿色链球菌脑膜炎的治疗基本上同肺炎链球菌脑膜炎。肠球菌脑膜炎的治疗则加用氨基糖苷类，疗程至少3周，合并心内膜炎者疗程至少1～6周。 (4)疗程：单纯无并发症的细菌性脑膜炎，经有效抗生素治疗，疗程一般为14～21天，而金黄色葡萄球菌脑膜炎需4～8周，革兰阴性杆菌脑膜炎需3～4周。停药的指征：临床症状消失，体温正常至少1周，脑脊液中的糖、蛋白质恢复正常，细菌培养阴性。对有脑膜粘连、脑水肿者疗程必须延长。 2．对症治疗 根据患儿出现的症状及时给予对症治疗，如控制脑水肿、降低颅内压、控制惊厥、维持水和电解质酸碱平衡以及多器官功能衰竭的治疗等。对高热患者，应予以退热剂或物理降温，以降低大脑氧耗，防止惊厥发生。 3.肾上腺皮质激素 主要用于急性期严重病例或出现脑脊液循环阻塞时。当中毒症状重、持续高热、颅内压增高明显，或有微循环障碍、DIC等表现，或疑有脑膜粘连者时，可考虑使用肾上腺皮质激素治疗。激素具有减轻颅内压增高，减少脑脊液中乳酸、前列腺索E2浓度，并减少血浆蛋白进入脑脊液循环，从而抑制炎性反应，减少炎性渗出，防止听觉传导系统损害及其他并发症。临床常用地塞米松，每日0.2～0.6mg/kg；或甲泼尼龙，每日1～2mg／kg，静脉滴注。疗程不宜过长，一般3～5天，不超过1周。 4.硬膜下积液的治疗 当积液量多有明显颅内压增高的症状、积液引起惊厥发作、有神经系统局灶体征时，需作硬膜下穿刺放液，每日或隔日穿刺1次，每次放液一侧不超过15～20ml。症状好转后可延长穿刺间隔时间，一般共需2～3周治疗。必要时外科治疗。 5.脑室管膜炎的治疗 除全身应用抗生素以外，应经脑室注射相同的抗生素，使脑脊液浓度达到对病原菌最低抑菌浓度的50～100倍。每次脑室注射抗生素剂量：青霉素5000～20000U，氨苄西林50mg。先用生理盐水稀释后注入，注入时用脑室液边稀释边缓慢注射。病情严重者可加用地塞米松1mg。一般；5～7天为1疗程，必要时可用2～3个疗程，直至脑室液检查正常后再注射3次。如脑室管膜炎巳控制，但脑室内压力仍高者，或侧脑室积脓者，可做侧脑室持续引流。 近年来，细菌性脑膜炎的病死率已明显下降，但流感杆菌脑膜炎的病死率仍有5%～lO%，肺炎球菌脑膜炎为15%～20%，金黄色葡萄球菌脑膜炎的病死率高达50%。重症患儿后遗症发生率高。
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